Big Picture Geneva
БЪЛГАРСКИЯТ
ДЕРМАТОЛОГИЧЕН
ПОРТАЛ


 

Нови и възникващи терапии в дерматологията: акне

Начало » Дерматология » Научни статии » Нови и възникващи терапии в дерматологията: акне

Нови и възникващи терапии в дерматологията: акнеУважаеми колеги,

решихме да продължим темата за акне. Представяме ви реферат на обзорна статия за новостите  в терапията на забояването публикувата в Dermatologic Therapy, Vol. 21, 2008, 86–95 от авторите:

A. KATSAMBAS& C. DESSINIOTI

 

Акне вулгарис е най-честото заболяване. То може да доведе до тежки психологически и социални разстройства, дисморфия и перманентни белези. Риска от ниско самочувствие и депресия е висок.

В патогенезата участват четири основни фактора:

- хиперплазия на мастни жлези с хиперсеборея
- абнормна фоликуларна диференциация
- хиперколонизация на фоликула с Proprionibacterium acnes
- възпаление/имунна реакция

Въпреки , че всяка от тези стъпки представлява потенциален терапевтичен таргет, тяхната последователнсот не е изяснена.

Стандартната терапия за акне включва локални ретиноиди, бензоил пероксид, азелаинова киселина, антибиотици, орален изотретиноин.

Хормоналната терапия за жени с акне е показана, когато са необходими повторни курсове изотретиноин, за да се контролира заболяването, когато има клинични или биохимични доказателства за овариален или адренален хиперандрогенизъм, както и за акне с късен старт.

Наличната настояща терапия е ограничена от липсата на ефективни и безопастни средства, които редуцират себумната продукция с изключение на изотретиноин и хормоналните терапии.

В последните години проучвания доведоха до по-голямо разбиране на патогенезата на акне. В този обзор се разглеждат нови и възникващи терапии.

СИСТЕМНА ТЕРАПИЯ

Антибиотици


Повече от 30 години, антибиотици като тетрациклини, триметоприм и макролидни антибиотици са основни  в лечението на умерено до тежко акне както и резистентни на лечение форми на инфламаторно акне.
Счита се, че ефикастността на тетрациклиновите деривати при акне вулгарис се дължи освен на антибиотичния им ефект и на техните антиинфламаторни свойства.

Начеващ проблем е резистентността  на P. acnes към антибиотици. Тя е по-честа към еритромицин, по малко честа към тетрациклин, доксациклин, и триметорпим и рядка към миноциклин.

Акнето не е инфекциозно заболяване, но резистетните щамове P. acnes трябва да се считат за трансмисибилни между податливи индивиди.
Резистентността може да редуцира клиничната ефикастност на антибиотичното лечение.

Нови системни антибиотици, които могат да бъдат предложени за терапия на акне са:
противовъзпалителни дози doxycycline, и нова форма на minocycline.

Lymecyclline
.
Lymecyclline е втора генерация полу-синтетичен тетрациклин с подобрена орална абсорбция, повишена тъканна пенетрация и забавена елиминация в сравнение с тетрациклина. Безопастността и ефикастността на препарата са сравними с тези на миноциклина, а  ценовата му ефективност е 4 пъти по-висока. Комбинацията от Lymecyclline и adapalene gel 0.1% води до подобрена ефикастност, по-ниска продължителност на лечението в сравнение с двата препарата по отделно. Lymecyclline се предлага в дозировка от 300 mg/day за 12 седмици.

Azithromycin
Azithromycin е метилов дериват на  еритромицина, който ефективно инхибира интрацелуларни патогени, както и грам позитивни, грам негативни, аеробни и анаеробни бактерии включително P.acnes.
Неговата ефикастност е демонстрирана в лечението на невъзпалителни и възпалителни лезии на акне. Когато е сравняван с други антибиотици е ефективен поне колкото тетрациклин, миноциклин и доксациклин. Не е ясно дали ефикастността му се медиира от антимикробните или антиинфламаторните му  свойства.
Има добър профил на безопастност и може да се използва по време на бременност. Докладваните странични ефекти включват диария и гадене.

Поради подобрената си тъканна фармакокинетика, азитромицин се предлага в доизровка три пъти седмично по 500 мг.

По отношение на резистентността към азитромицин не съществуват данни. В популацита съществува сравнително висока резистентност към азитромицин (20-27 %) поради, което препарата може да се счита за алтернатива на конвенционалната анти акне терапия.

Нови тетрациклинови форми

През 2006 на пазара е пусната нова антиинфламаторна дозировка на доксациклин (капсула от 40 мг. съдържаща 30 мг препарат с незабавно осводождаване и 10 мг със забавено освобождаване)
Тази фомула е одобрена от FDA за лечение на розацеа.

При пациенти с умерено до тежко възпалително акне при пациенти над 12 г. FDA oдобрява миноциклин с удължено освобождаване (extended-release ER) в дози от 1 мг/кг дневно за 12 седмици. Счита се , че бавното освобождаване на активната съставка намалява страничните ефекти и времето на експозицията.

Изотретиноин

Системния изотретиноин е революция в лечението на тежко акне. Препарата е единствения, чийто терапевтичен таргет са всички стъпки от патогенезата на акне. Одобрен е за лечение на тежко нодуларно акне, но е полезен и при акне, което е терапевтично резистентно или водещо до физични или психологични белези.

Препоръчва се в дози 0,5–2,0 mg/kg/ден, въпреки че може да причини първоначално обостряне. Този ефект може да бъде сведен до минимум с първоначална доза по-малка от 0.5 mg/kg/ден, за по-дълги периоди до тотална кумулативна доза от 120–150 mg/kg.

Бъдещи тенденция са схемите на лечение с по-висока продължителност и ниски дозировки, както и новите форми (микоронизиран изотретиноин).
Умерените дози на изотретиноин редуцират страничните ефекти, които са дозозависими.
Интермитентно лечение с изотретиноин в умерени дози е предложено за възрастни пациенти с леко акне неотговарящо или рецидивиращо скоро след лечението  с перорални антибиотици.

В проучване от 80 пациента, изотретиноин е използван в доза от 0,5 мг/кг/ден за една седмица,  всеки 4 седмици за общо 6 месеца. Акнето оздравява при 88% пациентите, но 12 месеца след лечението при 39% рецидивира.

Друг интермитентен режим с изотретиноин, чиято безопастност и ефективност е демонстрирана при пациенти с леко до умерено тежко акне е 0,5-0,75 мг/кг/ден за 1 седмица, всеки 4 седмици за общ период от 6 месеца (кумулативна доза 35 мг/кг).

За папулопустулозно акне е предложена апликацията 0,05% третиноин крем едновременно с изотретиноин 0,5 мг/кг/ден за 5 месеца.

Инсулин сенсибилизиращи агенти

Поликистичния овариален синдром (ПКОС) може да се представя клинично с акне и макар и рядко акнето може да е еднствената кожна изява.

Хиперинсулинемията,
която е резултат от резистентността на глюкозния метаболизъм към ефектите на инсулина изглежда е важен фактор в много от случаите на ПКОС. Тази резистентност може да е независима от затлъстяването и да е свързана с хиперандрогенизма. Инсулина може директно да стимулира андроген чувствителната пилоцебацейна единица.

Хиперинсулинемията е главен фактор при овариалната дисфункция на ПКОС. Всяко лечение , което намалява инсулиновите нива , като редукция на теглото, ще намали и нивата на андрогените.

Инсулин сенсибилизиращите агенти като метформин и тиазолидиндиони, намаляват инсулиновите нива, поодбряват овариалната функция, меструалните и матаболитни отклонения. Има съобщения, че тези  препарати са ефективни и в лечението на акне и хирзутизъм.

Метформин
Метформина е бигванидин и най-често използвания инсулинов сенсибилизатор за лечение на ПКОС. Той инхибира хепаталната продукция на глюкоза и повишава инсулиновата чувствителност, но не причинява хипогликемия.

Лечение с метформин на 39 жени с ПКОС в доза 1500 мг за 12 седмици  е довело до намаление на инсулиновите нива, тоталния и свободния тестостерон и съответно подобряване на клиничните признаци на хиепрандрогенизъм, включително и акне.

Тиазолидиндиони
Тези препарати са относително нов клас медикаменти познати като глитазони. Представители са pioglitazone и rosiglitazone. Изпозват се за контрол на диабет тип 2. Препаратите са използвани за лечение на хирзутизъм при жени с ПКОС.
Troglitazone в дози 600 мг дневно за 44 седмици и rosiglitazone в доза 2-4 мг дневно за 8 месеца могат да подобрят хирзутизма при жени с ПКОС.
Страничните им ефекти включват наддаване на килограми, парадоксална дислипидемия, анемия, хепатотоксичност.

Потенциалната употреба на тиазолидиндиони при акне не е проучвана.

Цинк


Цинковия сулфат и цинковия глюконат са използвани за лечение на възпалително акне вулгарис като резултатите са били противоречиви.
Цинковите соли са употребявани в дози от 30-150 мг елементарен цинк дневно за 3 месеца. Страничните ефекти по време на това лечение включват гастроинтеснтиналния тракт.

Механизмът на действие на цинка е само частично познат. Едни от действията му са инхибиране хемотаксиса на полиморфонуклерите, както и растежа на P. acnes.

Цинковия глюконат е предложен като алтернативна терапия за възпалително акне. Той може да е полезен при лечението на бременни  жени поради благоприятния му профил на безопастност. Може да се изписва и през лятото поради липсата на фоточувствителност.
В допълнение цинковия глюконат не  индуцира бактериална резитентност и когато се комбинира с еритромицин в локална форма предпазва от развитието на еритромицин резистентни P. Acnes щамове. Комбинацията е по-ефективна при лечение на възпалително акне от самостоятелно прилагания еритромицин.


ЛОКАЛНО ЛЕЧЕНИЕ

Употребата на локални антибиотици може да доведе до повишаване на резистеността на P. acnes както и повишаване на пула от други резистеннтни микорорганизми като S. aureus. За да се избегне това, една от стратегиите е да се използват терапевтични агенти с допълващо се, но с различен механизъм действие.

Комбинирана терапия

Локалните ретиноиди в комбинация с локалните антимикробни средства  редуцират възпалителните и невъзпалителните лезии на акне по-бързо и в по-голяма степен от самостоятелната антимикробна терапия. Това може да се обясни с факта , че комбинираното лечение се прицелва в няколко от патофизиологичните момента едновременно. В допълнение локалните ретиноиди могат да засегнат кожната пермеабилност и да улеснят пенетрацията на локалния антибиотик.

Клиндамицин/цинк гел
съдържа цинков ацетат дехидрат и прилаган един или два пъти дневно във форма намаляваща абсорбцията на клиндамицин показва еднаква ефикастност и безопастност с клиндамицин lotio. Комбинацията на цинк с еритромицин редуцира развитието на микробна резистентност.

Еднократното приложение на локален клиндамицин/бензоил пероксид и двукратното на еритромицин/цинков ацетат са ефективни за лечение на акне , но  клиндамицин/бензоилпероксид има по-ранно начало.

Клиндамицин фосфат/третиноин гел
прилаган еднократно дневно е по-ефективен и бързодействащ от клиндамицин lotio.

Пиколинова киселина гел 10 %


Пиколиновата киселина е междинен метаболит на аминокиселината триптофан. Тя има антивирусни, антибактериални и имуномодулаторни свойства. Играе роля в цинковия транспорт като го свързва.
Пиколинова киселина гел 10% прилагана два пъти дневно за 12 седмици при 20 пациента е показано беозпастно и ефективно лечение за възпалителни и невъзпалителни лезии на леко до умерено тежко акне вулгарис. По нататъшни рандомизирани проучвания са необходими, за да се потвърдят тези резултати.

Дапсон гел 5 %

Дапсон е сулфон с противовъзпалителни и антимикробни свойства. Напредъка в кожната фармакология доведе до разработването на локална форма на дапсон гел 5 %, която се показва като ефективна и безопастна терапия когато се прилага два пъти седмично за 12 седмици. Глюкозо -6 - фосфат дехидрогеназа дефицитните пациенти не показват лабораторни отклонения.
Освен противовъзпалителните свойства на дапсона включващи инхибицията на левкоцитната миграция, се предполага и индиректното му действие върху акнето намаляващо нивата и/или активността на проприонибактериите.

Фотодинамична терапия

Знае се , че P. acnes продуцира порфирини, най-вече копропорфирин III.  Видимата светлина може да активира тези порфирини , да продуцира  фотодинамична реакция, която има потенциала да унищожи бактериите.

Аминолевулиновата киселина (АЛА) е позната със свойството си да бъде  усвоявана преференциално оt пилосебацейните единици. АЛА се превръща на място във протопорфирин IX. Той е крайно активен фотосенсибилизатор , който се активира от синя и червена светлина. АЛА-фотодинамична терапия е предложена като алтернативно лечение при пациенти с рецидивиращо акне или такива, които са нетолерантни към страничните ефекти. Най-ефективния режим все още не е установен. Използвани са различни подходи.(в оригиналния текст)

Метиламинолевулинат (МАЛ)
е липофилен дериват на АЛА. МАЛ се де-естерифицира до АЛА от вътреклетъчните ензими. Проучвания показват ефикастността на МАЛ за умерено до тежко акне вулгарис.

Странични ефекти на ФДТ вклюват едем и еритем в лекуваната зона, лека до умерена болка, поява на крусти нялколко дни след терапията, стерилна пустулозна ерупция в лекуваната зона и суперинфекция. Хиперпигментации и формиране на белези не са докладвани с ФДТ.

АЛА и МАЛ - ФДТ изглеждат ефективен метод за лечение на възпалително акне, но по-нататъшни проучвания са необходими, за да се оптимизира тяхната употреба.

Има ли роля за диетата при акне ?

Въпреки противоречивите аргументи по голямата част от статиите заключават, че липсват достатъчно валидни научни данни , за да бъде подкрепена подобна връзка.
Авторите на статията считат, че са необходими по-систематични контролирани проучвания, за да се направи финално заключение. До тогава, да се отхвърли или приеме  хипотезата за акне-диета е прибързано.

Бъдещи проучвания


Стероидогенни ензимни инхибитори


Проучвания показват, че кожата е стероидогенен орган и притежава всички главни ензимни ситеми, необходими за синтез на андрогени de novo, както и за локално конвертиране на циркулиращите по-слаби андрогени в по-силни. Проучвания върху точната роля на стероидогенните ензими в кожния андрогенен метаболизъм могат да хвърлят нова светлина върху патофизиологията на андрогензависимите заболявания като акне и да отворят пътя за селективни изоензимни инхибитори за оптимално лечение на акне.

Такива могат да са:
5α-редуктазни инхибитори
стероид-сулфатазни инхибитори
3β-хидроксистероид дехидрогеназа

 
Блокиране активацията на TLRs (Toll like receptors)

P. acnes индуцира повишена експресия на TLR-2, TLR-4, MM-9, от човешките кератиноцити и стимулира тяхната пролиферация. Този механизъм може да изграе важна роля в инициацията и разпространението на възпалителната реакция при акне и може да представлява потенциален терапевтичен таргет в бъдеще.

PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) антагонисти

Счита се , че тези рецептори могат да играят важна роля в регулацията на себумната продукция и развитието на акне.

Те представляват транскрипционни фактори, образуващи хетеродимери с ретиноид X рецепторите и регулиращи експресията на таргетни гени участващи в много клетъчни функции, като клетъчна пролиферация, диференциация и имунен/възпалителен отговор.

Техни лиганди са хиполипемични лекарства като фибрати, дълговерижни полиненаситени мастни киселини като линолеова киселина и продукти на арахидоновата киселина и липооксигеназата като левкотриен B4, thiazolidinedione, rosiglitazone.

При пациенти лекувани с фибрати (PPAR  агонисти) за хиперлипидемия и при пациенти лекувани с тиазолидиндиони за диабет тип 2 себумната продукция е била значително увеличена в сравнение с контролнитe групи. Интересно въпреки това не е наблюдавано повишение в честотата на акне. Това можe да бъде обяснено с напредналата възраст на пациентите.

Тъй като повишената себумна продукция е важен елемент от патогенезата на акне вулгарис, то лечението с антагонисти на PPAR, които могат да взаимодействат селективно със себумното образуване може да намери място в лечението на заболяването.

5-липооксигеназни инхибитори


5-липооксигеназата катализира синтезата на левкотриен B4. Той е проинфламаторен медиатор, синтезиран от арахидонова киселина. Има мощно неутрофил мобилизиращо действие, което може да е отговорно за неутрофилната инфилтрация на акне лезиите.

Zileuton е орален 5-липооксигеназен инхибитор. Той редуцира възпалителните лезии при акне и също инхибира себацейните липиди, най-вече проинфламаторните себумни пероксиди.

Заключение

Бъдещите тенденции в лечението на акне предстваляват ниско дозови, продължителни схеми с изотретиноин, инсулин сенсибилизиращи агенти, 5α-редуктаза тип 1 инхибитори, локална фотодинамична терапия, нови комбинирани препарати, диета и противовъзпалителни агенти като липооксигеназни инхибитори.
По-нататъшни проучвания, засягащи патофизиологията на акне, могат да допринесат, за по-доброто разбиране на това състояние и да спомогнат за дизайна на нови анти-акне терапии.

 

Забележка:

Рефератът на статията е направен с някои съкращения. Оригиналния текст е наличен при поискване на This e-mail address is being protected from spam bots, you need JavaScript enabled to view it

Оставяйте вашите коментари !

 
« Предишна   Следваща »
Анкета
Защо избрахте специалността Кожни и венерически болести? (можете да посочите повече от един отговор)
   

 

© 2016 PRODERMACLUB, всички права запазени